От панкреатита до рака: раскрыты причины и последствия опасной ионной блокады
Канал остается открытым, но ионы все равно не проходят. Ученые впервые увидели, как биологически важный полиамин спермин буквально перекрывает путь кальцию внутри жизненно важного ионного канала TRPV6.
Дмитрий ПавловАвтор Hi-Tech Mail
Международная группа ученых при активном участии сотрудников Института биоорганической химии РАН описала молекулярный механизм, в результате которого природный полиамин спермин блокирует кальций-селективный ионный канал TRPV6. Статья с результатами исследования под заголовком Open-channel block of human TRPV6 by polyamine spermine опубликованы в журнале Nature Communications.
TRPV6 играет важную роль в поддержании кальциевого баланса в клетках кишечника, плаценты, поджелудочной железы и других органов. Нарушения его работы связывают с неонатальным гиперпаратиреозом, хроническим панкреатитом и болезнью Крона. Кроме того, этот белок часто сверхэкспрессирован при раке предстательной железы, молочной железы и толстой кишки, поэтому считается перспективной мишенью для противоопухолевой терапии.
С помощью криоэлектронной микроскопии исследователи получили структуру комплекса TRPV6 со спермином и обнаружили необычную особенность. Канал находился в открытом состоянии, однако молекула спермина располагалась внутри его поры вдоль центральной оси и физически перекрывала путь ионам кальция. При этом заметных изменений в структуре самого белка не прослеживалось.
Три остановки на пути к полной блокаде
Чтобы понять детали процесса, ученые использовали полноатомное молекулярно-динамическое моделирование. Расчеты показали, что спермин не сразу достигает точки блокировки. Сначала он проходит через три последовательных метастабильных состояния внутри поры канала.
На заключительном этапе молекула достигает селективного фильтра TRPV6 и закрепляется благодаря взаимодействию с аминокислотными остатками T539 и D542. Именно здесь формируется наиболее стабильное состояние, которое и приводит к прекращению прохождения ионов.
Авторы дополнительно проверили модель экспериментально. Направленные мутации T539V и D580R практически полностью устранили способность спермина блокировать канал, подтвердив правильность смоделированного механизма.
По мнению исследователей, полученные данные особенно важны для онкологии. Известно, что уровень полиаминов, включая спермин, часто повышается именно в опухолевых клетках. Поэтому описанный механизм может оказаться одним из факторов, влияющих на кальциевый обмен при развитии злокачественных новообразований.
Двуликий спермин
Полиамины были обнаружены еще в XVII веке Антони ван Левенгуком, однако их роль в работе ионных каналов активно изучается до сих пор. Для некоторых калиевых каналов механизм «закупоривания» поры полиаминами был описан в 1990-х годах, но для кальциевых каналов семейства TRP структурное подтверждение такого процесса удалось получить только сейчас.
TRPV6 считается одним из самых избирательных кальциевых каналов в организме человека. Он играет важную роль в усвоении кальция, развитии костной ткани и репродуктивной функции.
Полиамин спермин был изначально выделен из семенной жидкости за что и получил свое название. Он присутствует во всех эукариотических организмах, действуя как «молекулярный клей», помогая сворачивать и стабилизировать белки, а также нуклеиновые кислоты (особенно в вирусах). Полиамин защищает клетки от окислительного стресса и растворяет бляшки в мозгу.
В конце XIX века российский фармацевт Александр Пель выделил чистый спермин и запатентовал тонизирующее средства «Спермин Пеля» (Essentia Spermini-Poehl), которое пользовалось огромной, популярностью, особенно у мужчин.
Недавно мы сообщили о новых полимер-липидных наночастицах, которые ускорили доставку лекарств при раке легких в 30 раз.
медицинароссийские ученыеПоделиться
